סקירה: חידושים במדעי המוח בתחום הגמגום

לאחר מאות שנים של בלבול, ייתכן כי עלה בידו של המחקר לקשר את הפרעת הדיבור לגנים מסוימים ולשינויים במוח – וייתכן שטיפולים חדשים ממתינים באופק.

ג'ראלד מגווייר גמגם מילדות, אבל ייתכן שלא יעלה בידיכם לנחש זאת משיחה עמו. במשך 25 השנים האחרונות, מגווייר – פסיכיאטר באוניברסיטת ריברסייד שבקליפורניה – מטפל בלקות שלו בעזרת תרופות אנטי-פסיכוטיות, שלא אושרו באופן רשמי לטיפול בגמגום. רק באמצעות תשומת לב מדוקדקת יהיה באפשרותכם להבחין שהוא נתקע מדי פעם במילים רב-הברתיות, כמו למשל "סטטיסטית" ו"תרפויטי".

מגווייר נמצא בחברה טובה: יותר מ-70 מיליון אנשים בכל העולם, ביניהם כשלושה מיליון אמריקאים, הינם מגמגמים – כלומר, בעלי קושי בהפקת הדיבור ובתזמונו. כתוצאה מכך, חלות קטיעות בשטף הדיבור וחזרתיות. 5% מהמגמגמים הם ילדים ורבים מהם מתגברים על כך, לעומת אחוז אחד בקרב המבוגרים. נתון זה כולל את המועמד לנשיאות ארה"ב, ג'ו ביידן, השחקן ג'יימס ארל ג'ונס, בעל הקול העמוק והשחקנית אמילי בלאנט. למרות שאנשים אלו, כולל מגווייר ורבים אחרים, הגיעו להישגים בקריירה שלהם, גמגום עשוי לתרום להתפתחות חרדה חברתית ולהפוך למושא לעג או אפליה על-ידי הסביבה. 

במשך עשורים, טיפל מגווייר באנשים מגמגמים וחקר אפיקי טיפול אפשריים. הוא מקבל הודעות דוא"ל על בסיס יום-יומי מאנשים שמעוניינים לנסות טיפול תרופתי, להצטרף לניסויים שלו, או אפילו לתרום את מוחם למדע לאחר מותם. כיום הוא בתחילתו של ניסוי קליני לתרופה חדשה שנקראת אקופיפם, אשר נוסתה לראשונה במחקר מצומצם ב-2019, שבו היא אפשרה לנבדקים לדבר באופן שוטף ושיפרה את איכות חייהם. 

במקביל למחקר של מגווייר, חוקרים אחרים חוקרים לעומק את השורשים של הגמגום ועשויים לסלול את הדרך לטיפולים חדשים. ג'יי. דקוט יארוס, קלינאי תקשורת באוניברסיטת  המדינה של מישגן באיסט לאנסינג, מסביר כי בעשורים הקודמים, יחסו מטפלים את הגמגום באופן שגוי לפגמים בלשון ובתיבת הקול, לחרדה, לטראומה ואפילו להורות לקויה וישנם כאלו שעדיין מייחסים זאת לכך. למרות זאת, אחרים חשדו מזה תקופה ארוכה שבבסיס הגמגום מונחות בעיות נוירולוגיות. הנתונים הראשונים שגיבו השערה זו התגלו ב-1991, והראו שינויים בדפוסי זרימת הדם במוחם של מגמגמים. במשך שני העשורים האחרונים מחקרים נוספים חיזקו את הטענה שמקור הגמגום הוא במוח. 

"אנחנו בתקופה של זינוק אדיר בכמות הידע הנרכש באודות גמגום", אומר יארוס. 

עם זאת, עדיין יש הרבה מה להבין. חוקרים בתחום מדעי המוח בחנו הבדלים קלים במוחם של אנשים מגמגמים, אך אינם יכולים לומר בוודאות האם שינויים אלו הם הגורם או התוצאה של הגמגום. גנטיקאים מזהים שינויים בגנים מסוימים שעשויים להיות אחראיים לנטייה לגמגום, אולם הגנים עצמם נמצאים בסימן שאלה: רק לאחרונה מתחיל להתבהר הקשר שלהם לאנטומיה של המוח. 

בינתיים, מגווייר חוקר טיפולים אשר מבוססים על דופמין, כימיקל המשמש כמוליך עצבי במוח ומסייע בוויסות רגשות ותנועה (מטבע הדברים, דיבור ברור דורש תנועת שרירים מדויקת). המדענים נמצאים בתחילתו של תהליך שזירת החוטים הללו יחד, על אף ההתקדמות הניכרות בניסויים והשלבים מוקדמים בטיפולים המבוססים על התגליות שלהם. 

האטה ברשת העצבית

רדיולוג שיסתכל בסריקה רגילה של המוח של אדם מגמגם, לא יבחין שמשהו אינו כשורה. רק דרך בחינה מקרוב, באמצעות טכנולוגיה ספציפית למטרה זו, שמציגה תמונה מעמיקה של מבנה המוח ופעילותו בזמן הדיבור, מתגלים הבדלים קלים בין קבוצות אנשים מגמגמים ושאינם מגמגמים. 

לטענת קלינאית התקשורת המומחית לדיבור ושפה וחוקרת מדעי המוח, סו-און צ'אנג, מאוניברסיטת מישיגן שבאן ארבור, הבעיה אינה תחומה לאזור אחד של המוח, אלא נובעת מקשרים בין אזורים שונים. לדוגמא, אנו עשויים למצוא לעיתים קרובות קשרים מעט יותר חלשים בין האזורים אשר אחראיים על שמיעה ותנועה המפיקה דיבור בהמיספרה השמאלית של המוח בקרב המגמגמים. כמו כן, צ'אנג בחנה הבדלים מבניים בכפיס המוח, קבוצת סיבי העצב הגדולה, המקשרת בין ההמיספרה השמאלית והימנית של המוח.

ממצאים אלו רומזים שייתכן שגמגום נובע מעיכובים קלים בתקשורת בין אזורים במוח. צ'אנג מציעה, שדיבור הינו יותר רגיש לעיכובים מעין אלו, מכיוון שהוא חייב להיות מתואם במהירות הבזק. 

מקור: H.M Chow & S.E. Chang, Human Brain Mapping, 2017 

צ'אנג ניסתה להבין מדוע כ-80% מהילדים שמגמגמים, מדברים באופן רגיל כבוגרים, בעוד שכ-20% מהם ממשיכים לגמגם גם בבגרותם. הגמגום בדרך-כלל מופיע בסביבות גיל שנתיים, כאשר ילדים מתחילים לראשונה לשזור מילים יחד למשפטים פשוטים. צ'אנג חוקרת ילדים מהגיל הקטן ביותר הניתן למחקר ועד גיל 4, ומחפשת שינויים בדפוסים בסריקות המוחיות.

לשכנע ילדים קטנים לא לזוז בתוך מכונה גדולה שסורקת את המוח, זהו לא דבר של מה בכך. צוות המחקר קישט את הסורק כך שהחלקים המפחידים הוסתרו. (צ'אנג טוענת כי "הוא נראה כמו הרפתקה באוקיינוס"). הצוות של צ'אנג גילה שבקרב ילדים אשר מפסיקים לגמגם, הקשרים בין אזורים במוח שקשורים לשמיעה ואזורים שקשורים לתנועות הדיבור מתחזקים עם הזמן, אולם הדבר אינו מתרחש בקרב ילדים שממשיכים לגמגם. 

במחקר אחר, הצוות של צ'אנג השתמש בנתונים אודות זרימת הדם במוח, בתור עדות לפעילות, על מנת ללמוד כיצד אזורים שונים במוח עובדים בו-זמנית, או אינם עובדים. הם מצאו קשר בין גמגום לבין רשת עצבית שנקראת רשת ברירת המחדל (the default mode network), אשר אחראית להרהור ושקיעה במחשבות על פעולות ומעשי העבר או העתיד וכן לחלימה בהקיץ. בקרב ילדים מגמגמים, נראה שרשת ברירת המחדל, מתערבת – בדומה לאדם שלישי שנדחף לדייט רומנטי – בהחלפת המסרים בין רשתות שאחראיות על ריכוז ויצירת תנועה. צ'אנג טוענת שהדבר גם עשוי להאט את הפקת הדיבור. 

ייתכן כי שורשם של שינויים אלו בהתפתחות או מבנה המוח נמצא בגנים, אך להבנת החלק הזה בבעיה גם לקח זמן להתגבש. 

הכול נשאר במשפחה

בתחילת 2001, הגניטיקאי דניס דריינה קיבל דוא"ל מפתיע שלפי זכרונו נכתב בו: "אני מקמרון, מערב אפריקה. אבא שלי היה צ'יף. היו לו שלוש נשים ויש לי 21 אחים וחצאי אחים. כמעט כולנו מגמגמים. לדעתך ייתכן שיש משהו גנטי במשפחה שלי?"

לדריינה, שעבד במרכז הלאומי לחירשות והפרעות תקשורת אחרות, כבר היה עניין מזה זמן רב באופיו התורשתי של הגמגום. דודו ואחיו הבכור גמגמו, וילדיו התאומים גמגמו כשהיו ילדים. אולם הוא הסתייג מיציאה למסע בין-יבשתי בהתבסס על דוא"ל אחד והיה מודאג מכך שכישוריו הקליניים אינם מספיקים למשימה של ניתוח הסימפטומים של בני המשפחה. הוא סיפר על הדוא"ל לפרנסיס קולינס, ששימש בזמנו כמנהל המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי ומכהן כיום כמנהל הנוכחי של המכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב. קולינס עודד אותו לנסוע ולבדוק את המקרה והוא הזמין כרטיס טיסה לאפריקה. דריינה נסע גם לפקיסטן, שם נישואים בתוך המשפחה בין בני דודים יכולים לחשוף גרסאות שונות של גנים, הקשורות להפרעות גנטיות בילדיהם. 

אפילו עם משפחות אלו, איתור הגנים היה תהליך איטי: גמגום אינו מועבר בתורשה בתבניות פשוטות כמו שמועברים סוג הדם או נמשים. בסופו של דבר, אמנם, זיהה צוותו של דריינה מוטציות בארבעה גנים – GNPTAB, GNPTG ו MAGPA מהמחקרים בפקיסטן, והרביעי, AP4E1 מהשבט בקמרון, אשר דריינה מעריך כי הינם המקור לגמגום בקרב אחד מתוך חמישה אנשים. 

למרבה ההפתעה, אף אחד מהגנים שדריינה זיהה אינו מקושר לדיבור, כולם מעורבים במערכת מחזור הפסולת בתאי הגוף על-ידי אברונים שנקראים ליזוזום (Lysosome). כדי לקשר את הגנים הללו לפעילות מוחית נדרשה עבודה נוספת מצוות המחקר של דריינה. 

תחילה הינדסו גנים של עכברים ובעיקרת את גרסת העכברים ל-GNPTAB, כך שיכילו את אחת מהמוטציות שנצפו בגנים של בני אדם, במטרה לראות האם הפעולה השפיעה על הפקת הצלילים של העכברים. עכברים יכולים לדבר ביניהם לא מעט, אולם רוב התקשורת שלהם מתבצעת בתדר על-קולי שבני אדם לא מסוגלים לשמוע. החוקרים הקליטו את הצלילים העל-קוליים של הגורים, ובחנו תבניות הדומות לגמגום אנושי. דריינה, אשר כתב סקירה בשיתוף עם חוקר אחר, בנושא "מחקר גנטי בנוגע להפרעות בדיבור ושפה" למגזין Annual Review of Genomics and Human Genetics, טוען שלעכברים יש רווחים והפסקות בשטף הדיבור". 

ובכל זאת, הצוות התקשה למצוא פגם כלשהו במוחם של העכברים – עד אשר חוקר נחוש מצא שיש לעכברים פחות תאים שנקראים אסטרוציטים (astrocytes) בכפיס המוח. אסטרוציטים ממלאים תפקידים חיוני בפעילות העצבית: הם מספקים אנרגיה לעצבים ואוספים פסולת, בין השאר. 

דריינה שיער כי אוכלוסיית האסטרוציטים המוגבלת מאיטה במעט את התקשורת בין השתי אונות המוח, והדבר נראה לעין רק בדיבור. 

איור שוני בין עכברים-מחקר תאי מוח המעורבים בגמגום

החוקרים יצרו עכברים בעלי מוטציה בגן שמקושר לגמגום בבני אדם. עכברים אלו תקשרו בהיסוס, עם הפסקות ארוכות יותר בין הברות, בדומה לנצפה בגמגום בבני אדם. 

המחקר של דריינה קיבל ביקורות מעורבות. אנג'לה מורגן, פתולוגית של הדיבור והשפה באוניברסיטת מלבורן ובמכון מורדוק לחקר ילדים שבאוסטרליה, טענה ש"זו באמת עבודה חלוצית בתחום". לעומתה, מגווייר הטיל ספק מזה תקופה ארוכה כי מוטציות בגנים מרכזיים מעין אלו, אשר כמעט כל התאים בגוף משתמשים בהם, יכולות לגרום לפגמים בכפיס המוח והדיבור בלבד. בנוסף, לטענתו קשה להשוות בין צלילים שמפיקים עכברים לדיבור אנושי. הוא טוען ש"ההשוואה קצת מוגזמת". 

המדענים בטוחים שישנם עוד גנים לגמגום שצריך למצוא. דריינה פרש לגמלאות, אך מורגן ועמיתים נוספים יוזמים מחקר רחב היקף מתוך תקווה לזהות מקורות גנטיים נוספים לגמגום בקרב יותר מ-10,000 אנשים. 

קשר הדופמין

מגווייר התמודד עם הגמגום מזווית שונה מאוד: חקירת דופמין, מולקולת בעלת חשיבות רבה לתפקוד המוח. דופמין יכול להגביר או להפחית את פעילותם של נוירונים (תאי עצב), לפי מיקומו במוח ותא העצב אליו הוא נקשר. ישנם חמישה קולטני דופמין שונים (שנקראים D1, D2 וכן הלאה), שמקבלים את האות מהדופמין ומגיבים אליו. 

במהלך שנות התשעים של המאה העשרים, מגווייר ועמיתיו היו בין הראשונים שהשתמשו בסוג ייחודי של סורק מוח, בטכניקה שנקראת טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים על מנת לסרוק מוח של אנשים מגמגמים. הם זיהו פעילות-יתר של דופמין במוח שלהם. נראה כי עודף הדופמין מדכא חלק מהאזורים במוח שצ'אנג וחוקרים אחרים קישרו לגמגום. 
חוקרים נוספים גיבו השערה זו, ודיווחו ב-2009 שאנשים שיש להם גרסה מסוימת של הגן לקולטן ה D2, המעלה בצורה לא ישירה את פעילות הדופמין במוח ומעלה את הסבירות לגמגום. 
לכן מגווייר הרהר בשאלה: האם חסימת ספיגת הדופמין יכולה להיות התשובה? במשך השנים, ביצע מגווייר מחקרים קליניים מוצלחים בקנה מידה קטן, על תרופות אלו, כולל ריספרידון, אולנזפין ולורזידון (כשהוא באופן אישי מעדיף את האחרונה, כיוון שאינה גורמת לעלייה במשקל כמו האחרות). מגווייר אומר על תוצאות המחקרים כי "הגמגום לא יעלם לגמרי, אך אנו יכולים לטפל בו". 
אף אחת מן התרופות הללו אינה מאושרת לטיפול בגמגום ע"י מנהל המזון והתרופות האמריקאי, והן עלולות לגרום לתופעות לוואי בלתי נעימות, נוסף על עודף משקל, גם לנוקשות בשרירים וקושי בתנועה. תופעות הלוואי נובעות בחלקן, מכך שהתרופות פועלות על הקולטן של הדופמין, D2. התרופה החדשה שמגווייר משתמש בה, אקופיפם, פועלת על הקולטן D1, ולכן מגווייר מקווה שתופעות לוואי אלו לא יופיעו בשימוש בה, אם כי הוא יצטרך לבדוק הופעת תופעות לוואי אחרות, כמו ירידה במשקל ודיכאון.
במחקר קטן שבו השתתפו עשרה מתנדבים, מצאו מגווייר, יארוס ועמיתיהם כי הנחקרים שלקחו אקופיפם גמגמו פחות מאשר לפני הטיפול בתרופה. רמת איכות חייהם, השתפרה אף היא אצל חלקם, במדדים של חוסר אונים וקבלה עצמית של הגמגום שלהם. 

תרופה להפחתת גמגום

מחקר בנושא גמגום - שעור הגמגום תחת השפעת אקפיפם

מקור: G.A. Maguire et al / Annals of Clinical Psychiatry 2019
עשרה מבוגרים מגמגמים קיבלו אקופיפם, תרופה שחוסמת את אחת הגרסאות של קולטן הדופמין, למשך 8 שבועות. הם גמגמו פחות באופן משמעותי בזמן שנטלו את התרופה לעומת לפני שקיבלו אותה.  
אקופיפם אינה התרופה היחידה שנבחנת כטיפול. במישיגן, צ'אנג מקווה שגירוי אזורים מסוימים במוח במהלך הדיבור יוכל לשפר את שטף הדיבור. צוות המחקר משתמש באלקטרודות שמחוברות לקרקפת על מנת לגרות בעדינות חלק מאזור השמיעה במוח, במטרה לחזק קשרים בין אזור זה והאזור האחראי על תנועות הדיבור. (צ'אנג טוענת כי הדבר גורם להרגשת דגדוג קלה לזמן קצר). החוקרים מגרים את המוח בזמן שהנבדק עובר טיפול בדיבור בשיטה המסורתית, בתקווה לחזק את השפעת הטיפול. עקב מגפת הקורונה, החוקרים נאלצו להפסיק את המחקר לאחר בדיקת 24 נבדקים, מתוך ה-50 שהיו בתכנון המקורי. כיום הם נמצאים בשלב ניתוח התוצאות. 

התמונה השלמה

דופמין, פינוי פסולת תאית, חיבור תאי עצב – כיצד כל אלו מתחברים יחד? צ'אנג מציינת שאחת מהרשתות העצביות במוח אשר מעורבת בגמגום, כוללת שני אזורים המייצרים ומשתמשים בדופמין, עובדה אשר עשויה להסביר את חשיבות הדופמין בלקות זו. 
היא מקווה שדימות מוחי יוכל לחבר בין הרעיונות השונים. הצעד הראשון שלה ושל שותפיה היה להשוות בין האזורים הבעייתיים שזוהו בסריקות המוח שביצעה, לבין מפות שמפרטות היכן גנים שונים פעילים במוח. היא מצאה ששניים מהגנים של דריינה  GNPTG ו-NAGPA, היו פעילים במיוחד ברשת השמיעה והדיבור במוחם של אנשים שאינם מגמגמים. נתון זה מצביע על כך שהגנים חיוניים באזורים אלו, ומאשש את ההשערה של דריינה, שפגמים בגנים אלו ישפיעו על הדיבור. 
הצוות של צ'אנג בחן משהו חדש שלא נבדק בעבר: גנים המעורבים בעיבוד אנרגיה היו פעילים באזורי הדיבור והשמיעה. צ'אנג טוענת שישנה עלייה גדולה בפעילות המוח בגילאי הגן, כאשר הגמגום נוטה להופיע. היא מציעה תיאוריה לפיה אזורי עיבוד הדיבור הללו אינם מקבלים את כל האנרגיה שהם זקוקים לה בתקופה שבה הם צריכים את מרב הכוחות. לאור תיאוריה זו, היא מתכננת לחפש מוטציות בגנים אלו השולטים באנרגיה בקרב ילדים מגמגמים. "ברור שיש נקודות רבות שצריך לחבר כדי להשלים את התמונה", הוסיפה. 
מגווייר עושה אף הוא מאמצים להשלים את התמונה: לדבריו, הוא עובד על תאוריה שתשלב את עבודתו עם הממצאים הגנטיים של דריינה. בינתיים, לאחר התמודדות בראיונות ללימודי הרפואה ובחירת קריירה בטיפול בדיבור למרות קשיי הדיבור שלו עצמו, הוא תולה תקוות באקופיפם: ביחד עם עמיתיו, הוא החל במחקר שישווה 34 נבדקים שנוטלים אקופיפם ו-34 נבדקים שנוטלים פלסבו. אם טיפול בתרופה זו יהפוך לחלק מארגז הכלים המקובל לטיפול בגמגום, הוא יגשים את חלום חייו. 

מקורות:

מתורגם מ Knowable Magazine ומפורסם באישור

מקור באנגלית: כאן

כותבים:

אמבר דנס, 9.2.2020